Vacina TAK-003 tetravalente para a prevenção de infecção pelo vírus da dengue / Quadrivalent TAK-003 vaccine for the prevention of dengue virus infection

INTRODUÇÃO: A dengue é uma arbovirose que cursa com uma doença febril aguda transmitida pelo mosquito Aedes Aegypti. Possui elevada prevalência em regiões tropicais e subtropicais, sendo a mais frequente dentre as arboviroses no contexto mundial. Em 2022, 2.803.096 casos de dengue foram notificados na Região das Américas, com uma taxa de incidência cumulativa de 282 casos por 100.000 habitantes, sendo observado no Brasil o maior número de casos (2.383.001). Classificada como Desastre Natural Biológico, a dengue tem potencial para produzir surtos com grande impacto na rede de atenção de saúde pública. A infecção pelo vírus gera uma doença descrita como dinâmica e sistêmica, que pode ser assintomática, ou se apresentar em sua forma mais benigna com remissão dos sintomas, como também pode raramente agravar-se e levar ao óbito. Medicamentos antivirais não estão disponíveis como forma de tratamento. As medidas de controle dos vetores são efetivas na redução do número de casos. Em 2015 foi autorizada a primeira vacina contra dengue (Dengvaxia®), contudo só deve ser administrada em indivíduos que já foram infectados anteriormente, pois os indivíduos não previamente infectados possuem um risco

Vacuna tetravalente CYD-TDV contra el Dengue / Quadrivalent vaccine CYD-TDV against Dengue

CONTEXTO CLÍNICO: El dengue es una enfermedad viral transmitida por la picadura del mosquito Aedes aegypti, vector de la enfermedad. El virus pertenece a la familia Flaviviridae, y existen cuatro variantes: los serotipos DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4. El número de casos de dengue notificados anualmente a la Organización Mundial de la Salud há aumentado de 0,4 a 1,3 millones entre 1996-2005, llegando a 2,2 millones en el 2010 y 3,2 millones en el 2015. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que alrededor de 50 a 100 millones de casos sintomáticos en los últimos años, predominantemente en Asia, seguida por América Latina y África. Los casos de infección que presentan síntomas probablemente representen alrededor del 25% de todas las infecciones por el virus. La incidencia reportada promedio entre 1995 y 2009 en Argentina fue de 1,6 casos por cada 100.000 habitantes, mientras que en países como Brasil, Paraguay y Bolivia es de 196, 107, y 108 casos cada 100.000 habitantes, respectivamente. TECNOLOGÍA: La vacuna CYD-TDV (Dengvaxia®) es una vacuna recombinante a virus atenuado de los cuatro serotipos virales (DEN1, DEN2, DEN3, DEN4) insertados en el esqueleto de la vacuna de la fiebre amarilla. Es um producto liofilizado para ser reconstituido antes de la inyección y aplicado en una dosis de 0,5 ml em por vía subcutánea. Se indica a pacientes de 9 a 60 años y debe administrarse en tres dosis a los 0, 6 y 12 meses. La vacuna está contraindicada en individuos con un historial de reacción alérgica a cualquier componente de la vacuna de dengue; individuos con inmunodeficiencia celular congénita o adquirida; personas con infección por VIH sintomática o con infección asintomática por VIH cuando se acompanha de evidencia de deterioro de la función inmune; mujeres embarazadas o mujeres en lactancia; además la aplicación debería ser pospuesta en personas con síndrome febril. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la vacuna tetravalente CYD-TDV contra el dengue. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos RS, una GPC, una evaluación económica, y cuatro informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad demuestra que la vacuna tetravalente contra el dengue (CYD-TDV) es efectiva para prevenir la enfermedad sintomática, al comparar la incidencia de la misma en indivíduos vacunados versus no vacunados. El análisis de efectividad por subgrupos, demuestra que la misma es mayor en aquellos pacientes que han sido previamente sensibilizados de manera natural. Una guía de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda su aplicación en poblaciones que presentan una seroprevalencia mayor al 70%. En aquellas poblaciones con una seroprevalencia entre el 50 y 70%, refiere que su uso también sería aceptable, pero el impacto del programa sería menor. No recomienda su aplicación en poblaciones con una seroprevalencia menor al 50%. No se cuenta con información acerca de la seroprevalencia en Argentina, pero se estima que sería muy baja, en base a estudios de incidencia.

Eficacia y seguridad de la vacuna tetravalente para dengue (Dengvaxia NR) / Efficacy and safety of the tetravalent vaccine for dengue (Dengvaxia NR)

ANTECEDENTES Y CONTEXTO: El dengue es una enfermedad viral, causada por cuatro serotipos del virus Dengue (DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4) y transmitida al humano por mosquitos del género Aedes. A nivel mundial, el afecta 390 millones de personas por año, causando 96 millones de infecciones sintomáticas y medio millón de formas clínicas severas. El comportamiento del dengue en la Argentina es epidémico, y la ocurrencia de casos se restringe a los meses de mayor temperatura (noviembre a mayo), en estrecha relación con la ocurrencia de brotes en los países limítrofes. Si bien la Argentina no ha evidenciado, hasta el momento, una endemia de dengue en su territorio, se verifica la presencia del vector en la mayoría de las provincias del país. Por lo tanto, la introducción del virus dengue se produce a partir de viajeros infectados provenientes de países con circulación viral. La enfermedad puede presentarse en forma asintomática, como un cuadro febril inespecífico o puede causar las formas severas de la patología con hemorragia y shock. Las infecciones secundarias de dengue (infección por un serotipo viral seguida por infección por un serotipo DEN diferente), aumentan el riesgo de formas graves de la enfermedad (fiebre hemorrágica por dengue y síndrome de shock por dengue). Los anticuerpos anti-dengue transferidos pasivamente de madres a lactantes también incrementan el riesgo de estas formas clínicas en niños durante cierto tiempo. Es por este motivo que el estado inmunitario previo del paciente es un factor clave en el análisis de los riesgos de enfermar y de los posibles efectos de la vacunación. No existe ningún tratamiento específico para la enfermedad por Dengue, sólo tratamiento sintomático. Para la prevención se utilizan medidas medioambientales de control del vector y protección personal contra los mosquitos. En marzo 2017, la ANMAT aprobó la vacuna DengvaxiaNR, una vacuna tetravalente (contiene los 4 serotipos de dengue) a virus vivos atenuados. Ésta constituye la única vacuna aprobada para prevención de dengue a nivel mundial. Se encuentra aprobada en 16 países: Argentina, Bolivia, Brasil, Camboya, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Indonesia, Malasia, Méjico, Paraguay, Perú, Filipinas, Singapur, Tailandia y Venezuela. OBJETIVO: Evaluar la seguridad y la eficacia de la vacuna tetravalente para Dengue DengvaxiaNR en la práctica clínica. METODO: Para realizar la presente evaluación de tecnología sanitaria, se realizó una búsqueda en bases de datos. Se consideraron para su análisis aquellas publicaciones en inglés o castellano cuyo objetivo fuera la eficacia y/o seguridad de la vacuna tetravalente (DengvaxiaNR) exclusivamente. Se encontraron 305 publicaciones y se incluyeron 16 para la evaluación. RESULTADOS: Para el punto final eficacia se incluyeron 4 estudios clínicos controlados y aleatorizados. Villar L. et al: Participaron 20.869 niños, 13.920 recibieron la vacuna y 6.949 recibieron placebo. En el análisis por intención de tratar, que incluyó a todos los niños con al menos una dosis de vacuna desde el mes 0 al 25, la eficacia de la vacuna fue 64,7% (IC95% 58,7 a 69,8). La eficacia de la vacuna fue 83,7% (IC 95% 62,2 a 93,7) en niños que previamente habían sido expuestos al virus dengue (niños con anticuerpos positivos al ingreso), mientras que en los niños sin inmunidad previa la eficacia fue de 43,2% (IC95% -61,5 a 80). La eficacia de la vacuna para hospitalizaciones por dengue fue 80,3% (IC 95% 64,7 a 89,5). Respecto del dengue severo la eficacia fue 91,7% (IC 95% 31,4 a 99,8). Para fiebre hemorrágica por dengue, la eficacia fue 90% (IC 95% 10,7 a 99,8). Capeding MR, et al: Participaron 10.275 niños, 6.851 recibieron la vacuna y 3.424 recibieron placebo. La eficacia de la vacuna fue 56,5% (IC 95% 43,8 a 66,4). Y fue superior en los participantes con inmunidad previa para dengue. La eficacia de la vacuna para fiebre hemorrágica por dengue fue 88,5% (IC95% 58,2 a 97,9). La eficacia respecto de la hospitalización por dengue fue de 67,2% (IC95% 50,3 a 78,6). CONCLUSIONES: DengvaxiaNR es la primera y única vacuna aprobada para prevención de dengue a nivel mundial. Es una vacuna con un perfil de seguridad adecuado. Se encuentra aprobada para su uso en niños mayores de 9 años y adultos hasta la edad de 45 años. Los estudios han sido realizados en poblaciones endémicas para Dengue. Según el ministerio de Salud de la Nación, la Argentina no es un país endémico para dicha enfermedad. En poblaciones con elevada prevalencia de inmunidad previa para algún serotipo viral, la vacuna demostró ser segura y eficaz para prevenir la enfermedad y sus formas graves. En nuestro país no está incluida en el calendario de vacunación obligatoria.

Quanto vale uma vacina para dengue para o Brasil: avaliação econômica do valor terapêutico de vacinas para a dengue em desenvolvimento no mundo / How much should a vaccine for dengue cost in Brazil: economic evaluation of the therapeutic value of dengue vaccines in development in the world / Cuánto podría costar una vacuna para el dengue en Brasil: evaluación Económica del valor terapéutico de vacunas para el dengue en desarrollo en el mundo

CONTEXTUALIZAÇÃO: A dengue é um dos principais problemas de saúde pública do mundo, com destaque para o Brasil que ocupou o primeiro lugar no número total de casos de dengue (54,5%) em estudo envolvendo países das Américas no período entre 1980-2007. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) cerca de 100 milhões de infecções pelo vírus do dengue (DENV) ocorrem anualmente, nos quais aproximadamente 550 mil pacientes necessitam de hospitalização e pelo menos 20 mil morrem em decorrência da doença. O Ministério da Saúde determina uma série de aspectos aplicados desde o diagnóstico ao manejo clínico da doença, de modo a orientar e direcionar a conduta dos profissionais de saúde. OBJETIVOS: A partir da relevância sanitária da dengue para o Brasil, aliada a perspectiva iminente de licenciamento de vacinas em estágio de desenvolvimento para a prevenção da doença, o presente projeto tem como objetivos a realização de avaliação econômica dos custos associados à prevenção e tratamento, sob a perspectiva do sistema público de saúde, com vistas a estimar o preço a pagar por indivíduo imunizado, em função da estimativa de benefício apresentada em estudos clínicos de diferentes vacinas já publicados. Constitui fase inicial a revisão sistemática e meta-análise de eficácia e segurança de todos os estudos clínicos publicados sobre vacinas para dengue em desenvolvimento no mundo, até o momento. ATIVIDADES CONCLUÍDAS E EM ANDAMENTO: Foram encontrados registros de estudos clínicos ainda em andamento para diversas vacinas, mas a partir dos critérios de inclusão nesta revisão sistemática e meta-análise, apenas duas vacinas foram incluídas por terem concluído ensaios clínicos de fase II, sendo estas TDEN (GlaxoSmithKline e U.S. Army Medical Research) e CYD-TDV (14, 15, 23, 23/57, 57 - Sanofi-Pasteur), sendo esta última a única a concluir ensaios clínicos de fase III para avaliação de eficácia. A meta-análise realizada a partir dos resultados publicados de CYD-TDV indica uma eficácia global de 57% para prevenção de infecções pelo vírus da dengue. Os resultados da Revisão Sistemática e Meta-Análise foram compilados e submetidos no formato de artigo científico intitulado: "Dengue Vaccine Candidates: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety" (no prelo). Já em andamento, a próxima etapa será produzir publicação intitulada: "Value-based* dengue vaccine pricing for the Brazilian National Health Service (SUS)". Nesta etapa está sendo realizada a identificação dos procedimentos ambulatoriais, hospitalares e medicamentos especializados registrados em bases do SUS, bem como mortalidade, relacionados com o diagnóstico da Dengue no Brasil. Ainda nesta etapa será realizado levantamento junto a União, estados e municípios dos gastos associados à prevenção e tratamento da dengue no Brasil que não estejam registrados nos sistemas de informação do SUS. Para tanto foi construída base de dados nacional, por meio do pareamento determinístico-probabilístico dos registros advindos do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), do Sistema de Informações Ambulatoriais (SIA), Sistema de Informações Hospitalares (SIH), bem como do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) da dengue no Brasil, bem como dos dados sobre gastos do SUS não registrados nestes sistemas. CONSIDERAÇÕES E PERSPECTIVAS: A eficácia global da Vacina CYD-TDV de 57% para prevenção de infecções pelo vírus da dengue, obtida por meio de meta-análise realizada neste estudo, apesar de relevante, indica proteção ainda distante dos patamares de outras vacinas inseridas no Programa Nacional de Imunização, como a tríplice viral, que apresenta eficácia contra sarampo, rubéola e caxumba, de respectivamente, em 98%, 99,3% e 96,1% dos indivíduos vacinados. No que tange a avaliação econômica, o projeto está em fase de construção do modelo econômico que possa subsidiar a tomada de decisão dos gestores, identificando, mensurando e valorando custos dos diferentes níveis de gestão do SUS com a Dengue para estimar o valor máximo a pagar por paciente em função dos resultados da meta-análise de eficácia e segurança. Por conseguinte estimar o impacto orçamentário da incorporação desta vacina para dengue no Brasil.